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    在流感季把达菲请下神坛

    时间2019年02月26日    热线0311-85290821   来源中国新闻网

    医院资料图 中新社记者 殷立勤 摄
    医院资料图 中新社记者 殷立勤 摄  

    在流感季把达菲请下神坛

    中国新闻周刊记者/杜玮

    本文首发于总第885期中国新闻周刊

    当人们还在对2017-2018年之交的那次流感大爆发心有余悸时今年的流感已来势汹汹

    2019年1月3日晚9点北京大学第三医院儿科急诊的走廊里?#24266;?#20154;满为患前来挂号的?#39029;?#34987;告知候诊时间可能长达8~10小时急诊药房窗口内可见整整两大筐儿童抗流感专用的磷酸奥司他韦颗粒

    尽管比不上去年同期水平但据国家流感中心的最新发布2019年第1周中国内地南北方省份流感活动水平继续上升目前已经达到流感流行高峰水平暴发疫情数明显增多尤其在北方省份几乎每3个受检流感样病例中就有一例甲流

    人类曾经闻流感色变但进入新世纪以来流感的威胁大大减弱已不再造成大规模死亡这除了归功于流感疫苗接种?#28982;?#26497;的预?#26469;?#26045;外另一不能忽略的因素就是以奥司他韦(原研药商品名达菲)为代表的抗流感药物的面世

    如今?#24247;?#20908;季流感高发期国内奥司他韦都供不应求有人将其戏称为神药继去年供应紧张之后伴随今年的流感疫情抬头奥司他韦再度走俏有些地方一药难求

    前世今生

    达菲的诞生和一张会议海报有关

    1992年10月14日由美国微生物学会组织每年一度的抗微生物制剂和化疗跨学科会议在洛杉矶举?#23567;?#24403;时一位名叫诺波特?#20154;?#22827;贝格尔的人也来参加他是美国生物制药界?#24739;?#26032;成立不久的吉利德科学公司研究部有机化学组主任

    会议间隙?#20154;?#22827;贝格尔浏览了一些最新研究成果的海报他留意到澳大利亚?#24739;?#20844;司发明的一种化合物在小鼠体内可?#31181;?#27969;感病毒复制其时这家公司已授权葛兰素制药将化合物开发上市这就是后来和达菲同属神经氨酸酶?#31181;?#21058;如今出现在流行性感冒诊疗方案中的扎那米韦

    扎那米韦的化学结构使其不能通过胃肠道进入血?#28023;?#20063;就是说口服无效只能吸入给药?#20154;?#22827;贝格尔认为正在经受流感肆虐的病人本身就有呼吸困难吸入给药对他们而言不是一个好的选择于是他决心研发更方便的口服抗流感药物

    长期?#37038;?#26032;药研发现任北京京卫丰科医药科技有限公司副总经理的安明榜告诉中国新闻周刊在流感病毒表面有一种蛋白叫神经氨酸酶?#31181;?#23427;的活性就能阻止病毒扩散扎那米韦就是通过这样的作用起效的?#20154;?#22827;贝格尔需要找到一个替代物

    经过3年的努力达菲的有效成分磷酸奥司他韦初步合成在一连串的动物试验后接下来是临床试验当时一个药物从研发到上?#34892;?#35201;投入5亿~10亿瑞士法郎像吉利德这样的初创公司难承其重总部位于瑞士的跨国制药巨头罗氏正好希望开发抗流感药物双方一拍即合由罗氏提供资金?#22270;?#26415;支持

    通常情况下一?#20013;?#33647;完成三期临床需要 7 年而此时葛兰素制药研发的扎那米韦已完成II 期临床研究因此罗氏决定加快步伐要让磷酸奥司他韦在2000年上?#23567;?/p>

    1997年3月11日I期临床试验正式开始结果显示磷酸奥司他韦吸收良好未出现意外副作用II 期临床研究的受试者必须是流感患者但时值1997年5月并非流感高发期为尽快开展临床试验罗氏决定?#24515;冀?#24247;志愿者让他们感染毒力较弱的流感病?#23613;?#35797;验结果表明?#27827;?#33647;后流感症状的平均消退时间为53小时不用药物治疗的情况下这一时间为95小时

    难度最大的是III 期临床试验需要数百例流感患者且必须在症状出现48小时内开始服药由于大多数流感患者在症状出现之初不急于就诊因此从哪儿去找这么多病患成了难题最终临床研究团队决定从已证实流感爆发的地区?#24515;?#21463;试者

    但当年冬季的流感偏偏来得很晚而?#28082;?#28201;和从1997年11月一直到1998年4月15日罗?#29616;?#25214;到了1355位病例低于统计学期望的要求最终的试验结果比较理想出现流感症状36 小时内服用磷酸奥司他韦的受试者与安慰?#30967;?#27604;?#24076;?#27969;感消退时间提早?#23478;?#22825;半满足美国食品药品监督局(FDA)的要求

    1999年10月1日标有达菲75毫克10粒胶囊的白色药盒投放到瑞士的药店起初公众对达菲并不感冒为改变人们的就诊习惯打响达菲知名度罗氏想了很多招在瑞士12个城市举行?#19981;?#35762;座请记者参加招待会找专家助阵达菲上市后的第一个流感季期间其销售额约为1亿瑞士法郎占市场份额70%一举击败?#21496;?#20105;对手扎那米韦证明了当初?#20154;?#22827;贝格尔研发口服药的英明

    真正让达菲声名大噪的是全球范围内几次?#29616;?#30340;流感疫情

    2005年高致病性禽流感H5N1在世界各地肆虐罗氏向WHO捐赠了300万盒达菲达菲也成为WHO推荐的一线抗禽流感药物美国政府还向罗氏提出了供应两亿盒达菲的需求当年达菲销售额达16亿瑞士法郎

    2009年甲型H1N1流感全球大流行达菲更是创造了30亿美元的年销售额被各国政府大?#25239;?#20080;用以应对可能爆发的大规模流感两年后达菲被WHO列入基本药物清单

    达菲进入中国市场是在2001年让其火了一把的是2003年短暂流传的非典是由禽流感病毒引起的谣言

    到了2005年因禽流感肆虐达菲供不应求迫于国际压力罗?#25103;?#24320;了达菲的专利保护权并先后在2005年2006年授权两家中国公司生产国产版达菲其中上药集团旗下的上海中西三维药业有限公司生产的同类产品名?#23567;?#22885;尔菲?#20445;?#28145;圳市东阳光实业发展有限公司下属的东阳光药生产的名为可威

    达菲只有胶囊可威则有两种产品成人服用的胶囊与专为儿童开发的颗粒截至2018年上半年可威完成了与原研药达菲的生物等效性试验目前一致性评价的结果还在等待国家有关部门的批复

    根据第三方?#25945;PDB药物综合数据库显示2018年前三个季度可威在国内磷酸奥司他韦市场所占份额接近85%近三年来比重都超过八成而罗氏达菲的市场份额则仅有10%~15%

    东阳光药在2018年的中期年报中就写道可威产品销售收入剧增主要由于磷酸奥司他韦?#20013;?#34987;用作流感治疗的推荐药物?#20013;?#24615;的学术推广活动以及报告期内流感在中国更为?#29616;ء?/p>

    在东阳光药积极营销的同时政府对于磷酸奥司他韦的用药定位也发生了变化此前奥司他韦多优先用于救治重症病人2013年H7N9禽流感流行期间湖北广东等省份卫生厅发布通知明确包括磷酸奥司他韦在内的神经氨酸酶?#31181;?#21058;是治疗各类流感的常规药品不属于国家管制或限制药品要转变将磷酸奥司他韦单纯理解为国家应急储备药品的错误观念

    相较可威的一路高歌罗氏达菲在近年来国内市场的争夺显得并不主动据一位接近罗氏中国不愿具名的?#30340;?#20154;士称达菲的推广与销售目前基本还停留在三甲医院在罗氏2017年财报中达菲在全球范围内的销售额也较上一年下降了30%财报中分析称这主要是受专利到期的影响

    ?#21482;?#19982;缺药

    北京的李玥还记得去年冬季3岁的儿子在高烧第二天去医院就诊确诊流感后药却断货了问了?#30473;?#23478;医院未果托了朋友好不容易才买到达菲

    近日记者走访北京一些大型药店发现有的?#35834;?天一进货每次进10盒左右?#24266;还?#24212;不上有的?#35834;?#21578;诉记者奥司他韦已经没货但可以预订另据?#25945;?#25253;道在长沙和泉州的一些药店奥司他韦已出现?#34987;?/p>

    医院?#21069;?#21496;他韦开出的主渠道在流感高发季医?#21644;?#24448;会提前做计划储备抗流感药物生产企业也会在流感季加大供应上浮生产量

    东阳光药相关负责人坦言2017年入冬后由于没预料到流感会集中爆发可威达菲都多少出现了短时供应不上的情况中日友好医院药学部主任李朋梅说医院会以往年流感季药品的消耗为根据每年12月初开始未来三个月磷酸奥司他韦的储备同时参考当季流感病人的数据以决定是否增加供应

    在流感季我们每个月大?#24613;?#35777;1000盒磷酸奥司他韦的储备李朋梅说但在2017~2018年那个冬春季由于流感凶?#20572;?#36229;出预期医院出现了达菲限药临时采购可威补供的情况去年整个流感季中日友好医院的奥司他韦总体用量在两万盒左右

    在人类与流感百年抗争过程中一些防线逐渐建立WHO设立了全球流感监测网络每年依据监测结果对南北半球流感季节做出疫苗推荐中国在1957年初就成立了国家流感中心根据该机构的最新流感监测周报今年国内检测到的流感病毒主要是甲型H1N1其次为H3N2同时?#24067;?#27979;到极少量的乙型流感病?#23613;?/p>

    中日友好医院呼吸与危重症医学科四部副主任医师黄絮解释说从流感的爆发轨迹来看?#35805;?到10年会出现一个高峰但目前尚无法做到对某一个具体年份流感病毒类型强度的准确预测只能是已经流行起来之后在流行早期可以监测?#20445;?#20174;而知道当年的一个基本趋势

    此前磷酸奥司他韦供应不足除了流感难料东阳光药相关负责人认为市场上的需求也并非完全真实出于?#21482;ţ?#20174;商业公司到医疗机构甚至到老百姓个人都会囤货东阳光药有关负责人说一些医院会虚报需求导致另一些医院拿不到药他解释称从2018年4月到11月很多医院都没有再进货意味着一直在消化库存甚至还有医院出现退货

    2018年年初的刷屏文章流感下的北京中年记叙了作者?#26639;?#24739;流感去世的全过程由于作者?#26639;?#26159;在患病后第9天才吃上达菲很多人分析认为这是导致患者病情发展失控最终治疗无效的原因之一自这篇文章出炉后一定要在得了流感的48小时内吃上达菲这?#36824;?#24565;深入人心去年年初流行性感冒诊疗方案(2018版)发布进一步明确奥司他韦为推荐药物使其更受?#25918;?/p>

    因其预防作用流感高发期不少民众买来以备不时之需前述接近罗氏中国的不愿具名的人士称去年有学校老师在班上孩子感冒后托?#39029;?#26469;向其求药能不能给?#20063;?#36141;一箱给每个孩子发一发

    记者在走访北京一些药店时发现奥司他韦虽为处方药但?#23548;使?#20080;时均无需出具医生处方购买数量也没有限制

    药效疑云

    当流感季无数?#39029;?#28966;急万分四处寻药时他们不知道的是其实关于达菲药效的争议?#28216;?#20572;息

    早在2009年由于流感大流行各国政府都为储备达菲花费了大笔银子英国和澳大利亚官方希望国际权威的循证医学组织Cochrane能重新评估达菲的药用作为一个拥有13000名成员的非盈利组织Cochrane所做的就是把所有公开发表的文献研究结果汇聚到一起作荟萃分析形成一份综述性报告并在新证据出现时不断更新研究结果

    对于达菲Cochrane一开?#20960;?#20986;的结论是能减少诸如肺炎等流感并发症的发生而其依据是一篇关于罗氏开展的10项随机对照试验的荟萃分析但10项试验中只有两项经过了同行评议其余8项并未发表这样得出的结论让人难以信服

    据英国卫报报道研究报告的主要负责人汤姆杰斐?#26041;?#25480;意识到了这一问题联系文章作者未果便找到罗氏要求公开临床试验数据但罗氏以各种理由拒绝公开完整研究报告双方拉锯战一直?#20013;?#20102;四年多

    在罗氏与Cochrane交锋期间达菲被WHO列入基本药物清单做出这一决定的重要依据同样是这10项随机临床试验得出的结论此外也参考了达菲在改善致死率方面的一项证据等级不高的观察性试验结果

    直至2013年Cochrane才获得了来自?#20998;?#33647;品管理局葛兰素?#25151;ˡ?#32599;氏的107份临床研究报告同时?#36130;?#20272;了FDAEMA以及日本管理方作出的药?#33778;兰ۡ?#30740;究团队将47份报告纳入正式分析包括20份磷酸奥司他韦(9623名受试者参与)的研究报告和26份扎那米韦(14628受试者参与)的研究数据

    2014年4月10日Cochrane将其荟萃分析报告发表在?#38431;?#22269;医学杂?#23613;?#19978;结果显示在治疗轻症流感方面奥司他韦可以将成人流感症状缩短16.8小时由7天减少为6.3天对于儿童流感这一时间为29小时但对哮喘儿童无明显作用

    这项研究报告的另一个重磅发现是达菲在改善住院率方面并无明显效果对于减少肺炎等流感并发症也缺乏有力的证据支撑在减轻非症状流感?#22270;?#23569;流感病毒传播方面作用不明显研究团队还称使用达菲在治疗时还会增加恶心呕吐的风险成人和儿童增加风险的比例分别约为4%和5%

    事实上从2012年起至少有三项基于受试者个体数据有关神经氨酸酶?#31181;?#21058;(尤其?#21069;?#21496;他韦)改善致死率的荟萃分析出炉其中两项独立机构完成的分析称奥司他韦在改善住院病人病死率方面并无效果

    基于这些荟萃分析2017年WHO将达菲由基本药物名单中的核心药品调整为?#23433;?#20805;性用药?#20445;?#36866;用人群为被确诊或怀疑为流感的住院重症病人WHO给出的理由是有新证据表明奥司他韦在改善住院率和病死率方面收效低于之前预期?#36824;?#22885;司他韦仍是目前药物清单中重症流感患者唯一可选择的药物WHO还建议称如果未来没有新的证据支撑奥司他韦在季节性流感或流感大流行中发挥作用下一届专家委员会可?#24760;?#23558;其?#29992;?#21333;中剔除

    中日友好医院呼吸与危重症医学科医生王业明说治疗住院病人尤其是重症病人过程中奥司他韦收效不明显很可能是因为没有在48小时内及时用药真正影响奥司他韦疗效的最主要还是时间另外从临床观察来看很多病例用奥司他韦十几天病毒仍然呈阳性我们不能不?#24760;?#23427;耐药性的存在王业明说从目?#25226;?#31350;来看季节性流感对神经氨酸酶?#31181;?#21058;耐药?#24335;?#20302;H7N9禽流感毒株的耐药率稍高

    在善变的流感病毒面前已有药物显得还不足够强大王业明和其导师中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬在一篇论文中提到 H1N1流感住院患者的病死率为13.8%H7N9为40%H5N1高达52.7%因此亟待研发疗效更优和耐药性更低的新型抗流感病毒药物

    确诊困境

    尽管几周前刚注射过?#21215;?#27969;感疫苗2019年的第一天29岁的陈浩开始发烧嗓子痛全身疼痛在高烧?#25945;?#19981;退后他来到北京中日友好医院就诊副主任医师黄絮询问了病情帮其做?#25628;适米?#25239;原快筛虽然结果为阴性但?#24760;?#21040;其症状家中还有1岁多的孩子黄絮还是给陈浩开了达菲

    广东省某三甲医院儿科主任医师林莉说万一是流感一旦漏诊产生?#29616;?#21518;果医生难辞其咎所?#28304;?#23478;草木?#21592;?#37117;当流感?#28304;?#38500;了给?#32422;?#36991;险医生的另一个重要?#21058;?#26159;由于种种因素目前流感?#36866;米?#25239;原快筛的准确性并不高检测结果并不能作为诊断与开药的唯一依据

    快速准确及时的流感诊断是一个难题检测流感病毒核酸准确率高但耗时长成本大而?#36866;米?#25239;原快筛虽然20分钟就能出结果但敏感度只有50%左右这就意味着有?#35805;?#30340;流感患者可能无法被查出

    在那篇流感下的北京中年的文章中作者?#26639;?#30452;到发病第12天才通过检测病毒核酸确诊甲流而在此前老人在做?#36866;米?#25239;原快筛时甲流乙流均呈阴性被诊断可能感染了未知病?#23613;?/p>

    在流感季节里即使流感快速抗原检测查出来是阴性也不能排除流感 全国流行性感冒医疗救治专家组成员首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊治和研究中心主任医师蒋荣?#25237;ԡ?#20013;国新闻周刊说

    他解释说在发病初期由于体内流感病毒含量还较少做?#36866;米?#25239;原快筛时可能会出现假阴性其次也和医生的操作技术有关?#27688;适米?#37319;样要采到后鼻腔口?#36866;米?#35201;采到扁桃体位置很多医生没有操作到位调查显示这曾经导致阳?#26376;?#24046;近十倍而且在诊断禽流感时即使操作到位也很难诊断到位因为病?#23601;?#24448;在下呼吸道在?#38395;|?#36825;就需要综合判断

    蒋荣猛曾遇到过这样的诊疗经历病人一开始出现发热?#20154;ԣ?#21435;医院做快速抗原检测发现是阴性于是医生嘱咐患者?#23433;?#33298;服再来当患者再来时已是重症肺炎急?#38498;?#21560;窘迫综合征再做核酸检测发现是H7N9为时已晚

    在基层医院就连?#36866;米?#36825;样的病毒检测手段还不?#21344;?#21307;生只能依靠临床症?#20174;?#27969;行病史来判断是否是流感广州呼吸健康研究院国家重点实验室的杨子峰教授认为?#28909;话?#21496;他韦的使用已渗透到了基层检验病毒也应同?#20581;?#20182;呼吁让第三方检测?#23588;?#36827;来把流感病毒检测的关口前移?#20132;?#23618;

    在蒋荣猛看来应当提高医生对流感认识的专业性让其用药时更加准确2018年流行性感冒诊疗方案(2018版)与方案(修订版)?#26041;?#36830;出台作为两版方案的执笔者蒋荣猛说在病毒检测开展有限的情况下在流感流行季节可以依照流感样病例即发热体温38C以上伴有?#20154;?#25110;?#37322;?#20043;一等做判?#24076;?#36825;对诊断流感的符?#19979;?#21487;达70%以上

    对于非重症且没有其他高危因素的流感患者蒋荣猛说可以不必去医院看病也没有必要(非得)抗病毒治疗如果发烧程度又不高38C左右没有呼吸困难就在家休息就好了保持隔离这是最好的办法

    北京和睦家医院来自意大利的华裔医生郭坦坦表示奥司他韦是发烧后48小时内吃的48 小时后诊断流感再吃奥司他韦意义不大意大利很少有人用几乎所有人都知道流感就是要发烧退烧再发烧再退烧就是要吃退烧药+?#20154;?休息?#35805;?天病程你急也没用不是医生没有能力治疗而是根本不需要过多治疗

    蒋荣猛还表示对于流感来说不建议大规模预防性给药黄絮解释说只有近期明?#26041;?#35302;过确诊流感病人的人及高危人?#28023;?#21487;服用达菲来预防

    蒋荣猛还指出对于整个人?#28023;?#31070;经氨酸酶?#31181;?#21058;的过度使用将进一步导致药物的耐药性他解释说有的轻症患者本来无需用药也用了抗流感病毒药物症状?#31859;?#21518;一?#25945;?#23601;停药这样的?#36824;?#33539;用药可能没将病?#23601;?#20840;消灭从而使其产生变异形成耐药毒株进而传播给他人这或将形成人群范围内更大规模的耐药

    根据国家流感中心2018年第52周监测周报目前监测的931株甲型H1N1毒株中有3株对神经氨酸酶?#31181;?#21058;的敏感性高度降低其余?#24613;?#25345;敏感所有甲型H3N2和乙型流感毒株均对神经氨酸酶?#31181;?#21058;敏感但杨子峰称对奥司他韦的滥用还是值得警惕现在使用量很大了抗生素的滥用就是前车之鉴

    (为保护受访者隐私文中陈浩李玥林莉为化名)

    中国新闻周刊2019年第3期

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    编辑梁周杰
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